周瑜的死因，在《三国演义》中，赤壁之战结束后，周瑜领兵和曹仁争夺荆州，结果被诸葛亮趁虚而入，占据了南郡和襄阳，周瑜气绝而死，还发出了“既生瑜，何生亮”的感叹。
建安十五年，孙权批准了周瑜提出征伐益州的方案，周瑜返回驻地江陵，行至巴丘，突然病卒，年仅三十六岁。孙权闻讯后，立即素服迎接周瑜灵柩回柴桑。由此看来，周瑜很可能就是之前的箭伤未愈，又在军中操劳，最终在途中因疾病发作而死。